经皮乙醇注射疗法
经皮乙醇注射疗法（PEIT）是一种微创经皮局部区域消融技术。在这种技术中，操作人员利用超声成像或计算机断层扫描（CT）的指导，直接向肿瘤内注射纯乙醇，可治疗小肝癌（HCC）等各类实体瘤。有充分的证据表明，高浓度乙醇会导致肿瘤细胞脱水并使其蛋白质变性，从而导致快速的肿瘤缺血和破坏。然而，由于经皮注射乙醇的肿瘤内扩散效果有限，PEIT通常需要四到八次注射才能获得满意的治疗结果。此外，PEIT过程中乙醇意外泄漏到腹腔会导致严重疼痛和发热。尤其是在用于HCC治疗时，其通过填充相邻胆管和主要血管系统会极大地损害正常肝功能。因此，PEIT通常被用于清除那些边缘清晰、体积较小（3cm直径）、纤维包裹且深埋在母体组织中的肿瘤。由于PEIT成本低、可获得性广，因此开发高效、副作用小的乙醇基癌症治疗具有非常实际的意义。苏州大学刘庄教授和冯良珠副研究员等人提出了一种替代的局部区域治疗策略。利用经皮植入的催化水凝胶，以口服乙醇为燃料的条件下可产生活性氧，从而有效地消融肿瘤。研究表明，乙醇氧化酶和铁催化剂-氯化血红素-壳聚糖的催化偶联物（catalyticcouple）可以依次将乙醇转化为具有细胞毒性的过氧化氢，并可进一步再转化为羟基自由基，从而通过触发铁死亡杀死癌细胞。在用原位形成的海藻酸钠水凝胶固定在肿瘤内后，这种催化偶合物联合多次乙醇灌胃可对小鼠H22肝脏和4T1乳腺肿瘤显示出极大的抑制作用，其治疗效果与PEIT治疗的肿瘤相当。这项工作认为通过“饮酒”策略进行抗癌具有高效、操作方便和高安全性的特点。相关工作以“Percutaneousimplantationofethanolfueledcatalytichydrogelsuppressestumorgrowthbytriggeringferroptosis”为题发表在MaterialsToday。一、乙醇赋能催化水凝胶乙醇是一种极为重要的增溶赋形剂。由于乙醇可以显著提高许多水不溶性药物生物活性成分的溶解性和生物利用度，因此可用于制备各种口服和注射药物制剂。考虑到乙醇经口摄入后主要在肝脏中氧化为二氧化碳和水（95%），作者在此提出了一种概念验证性的肿瘤治疗策略，即利用经皮植入的乙醇氧化酶（ALOD）和氯化血红素结合壳聚糖（HCS）催化偶联物以及口服乙醇摄入（饮酒）来触发癌细胞的铁死亡。在材料制备中，作为一种高效的Fenton催化剂，氯化血红素通过酰胺形成反应与羧甲基壳聚糖（CS）共价偶联，得到高度水溶性的氯化血红素CS（HCS）。然后，作者选择天然多糖海藻酸钠（ALG）作为药用辅料，通过利用其固有的内源性Ca2+响应性凝胶行为和优异的生物相容性，实现催化偶联物ALOD和HCS在病灶部位的原位固定。如此形成的催化水凝胶具有典型的多孔结构，既可以实现所载偶联物的逐步释放，又可以允许乙醇快速扩散进入凝胶（图1）。图1乙醇赋能催化水凝胶的设计和表征二、触发铁死亡ALOD作为一种氧化还原酶，能有效氧化乙醇并生成H2O2，后者通过HCS催化的Fenton反应可进一步分解为高活性·OH。在细胞实验中，安全浓度的乙醇不会造成显著的细胞死亡；而由于内源性Fe2+可以促进ALOD介导的H2O2生成产生·OH，细胞内积累的血红素也可以促进内源性H2O2的分解，因此，在乙醇存在下单独使用ALOD或HCS处理的肿瘤细胞均显示出了较为温和的脂质过氧化。铁死亡抑制实验也证实了，ALOD和HCS催化偶联物的使用可在多种肿瘤细胞中诱导有效的铁死亡（图2）。图2乙醇赋能催化水凝胶触发铁死亡三、“饮酒”提升催化水凝胶抗癌效果大量证据显示，～70%的酒精会在90分钟内迅速积聚在肝脏中，然后扩散到健康的肝细胞和癌细胞中。因此，可通过记录肿瘤内活性氧的产生和肿瘤生长来评估原位固定催化水凝胶与乙醇灌胃的抗肿瘤效果。如图3所示，经皮肿瘤植入后，ALG、ALOD和HCS会在肿瘤内响应钙离子原位形成催化水凝胶。而经过多次灌胃，口服的乙醇分子会吸附在胃肠中并通过血液循环积聚在肿瘤部位。催化水凝胶以这些乙醇分子作为“染料”，通过类芬顿反应启动高活性·OH和脂质ROS的级联生产，从而实现癌细胞的有效铁死亡。通过计算平均肿瘤生长曲线可知，催化水凝胶固定加乙醇灌胃的联合治疗比PEIT直接瘤内注射乙醇的联合治疗具有更好的早期肿瘤抑制效果。不仅如此，研究还观察到，这种催化偶联物的瘤内固定也可以显著提高PEIT的治疗效果，从而达到完全消除肿瘤的目的。图3HCC局部治疗示意图结论：在这项研究中，作者提出了一种概念验证性的“饮酒”抗肿瘤策略，即利用口服乙醇为经皮植入的催化水凝胶（ALG包裹的ALOD和HCS）提供燃料，以触发癌细胞的铁死亡。传统的PEIT通常需要四到八次瘤内注射才能达到满意的治疗效果，与此不同，作者开发的抗肿瘤策略只需要一次经皮注射，这样一来可有效降低侵入性和不必要的乙醇泄漏引起的副作用（例如，剧烈疼痛、发热、肝功能异常）。此外，由于其显著提高的安全性，“饮酒”抗肿瘤策略在治疗更多类型的肿瘤方面具有巨大潜力，而传统的PEIT通常仅能用于切除边缘明显、大小较小（直径小于3厘米）的肝癌肿瘤。除了用作原位固定催化水凝胶的燃料以促进肿瘤消融外，口服乙醇还可以作为一种替代麻醉剂来减轻肿瘤生长引起的疼痛，因此研究认为上述策略极具临床转化前景。--3D打印白皮书--
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