作者：中山大学肿瘤防治中心骆卉妍
抗人类表皮生长因子受体2（HER2）单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的缘起、发展到坚若磐石的标准地位的确立，已成为成功靶向治疗的典范。在精准医学的大背景下，研究者发现，以靶点为导向的同类药物用于不同瘤种，往往也能取得同样良好的效果，印证了“异病同治”的肿瘤学精神。除乳腺癌以外，HER2在多种实体瘤中都存在过表达，例如胃癌、食管癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、膀胱癌、恶性妇科肿瘤等。尤其是在胃癌，ToGA研究确立了抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性胃癌的一线治疗地位，更加开启了胃癌“精准治疗”的大门。尽管HER2在各瘤种的阳性检出率高低不一，尽管抗HER2治疗目前在一些瘤种中尚未有高级别的循证医学证据，但乳腺癌、胃癌领域的成功经验足以让我们相信；同时，成功个案、成功小样本研究数据也足以促使我们继续深耕。
如何充分利用好抗HER2靶向治疗这把“利刃”？一方面，我们需要不断开发和优化更有效的抗HER2治疗药物；一方面，我们需要“以不变应万变“，充分施展和发挥抗HER2治疗药物在不同瘤种中的作用和价值，真正践行“异病同治”的精准医学精神，使更多患者获益。
骆卉妍
副主任医师，硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科
中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会副主任委员广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼秘书长广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员主要从事消化道肿瘤的化学治疗和靶向治疗，以及肿瘤耐药和克服耐药的转化性研究、液体活检在消化系统中的应用等研究。在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《Naturematerials》、《LancetOncology》、《Sciencetransnationalmedicine》、《Annualofoncology》、《PNAS》等重要杂志上发表SCI论文，其中两篇被美国NCCN指南收录，申请专利9项，授权3项。
“异病同治”抗HER2——胃癌一线地位确立，全程探索花开遍地著名的ToGA研究结果提示，胃癌HER2阳性率可达22%，约占总体胃癌的四分之一。HER2阳性胃癌肿瘤生物学行为和患者预后往往更差。抗HER2治疗是增加此类患者生存获益的重要手段，抗HER2单抗也因此成为了胃癌的第一类靶向治疗药物。无论是国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范（年版）》，还是《CSCO胃癌诊疗指南》，作为国内胃癌诊疗临床实践的标准指引，两者均一致推荐：所有经病理学诊断证实为胃腺癌的病例，治疗前均需行HER2检测（ⅠA类证据）。HER2状态不仅是疗效预测因子，指导制订治疗方案，也可能与预后相关。ToGA研究确立了抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性胃癌的一线治疗地位。此外，德国的多中心观察性研究——HerMES研究，ASCO中公布的中国多中心真实世界登记研究——EVIDENCE研究等都从不同角度证实了抗HER2单抗联合化疗对HER2阳性胃癌的确切疗效。
同时，鉴于抗HER2单抗在晚期HER2阳性胃癌治疗中的出色表现，研究者期望并相信其价值和潜力不局限于晚期胃癌一线治疗。由此，在可切除局部进展期胃癌的新辅助治疗（HER-FLOT研究、NEOHX研究）和辅助治疗（TOXAG研究）、初始不可切除进展期胃癌的转化治疗、二线治疗（JFMC45-研究）、跨线治疗中均已有成功的初探，显示出良好疗效。
年，HER2阳性晚期食管癌领域迎来超越历史、空前惊艳的“高光时刻”——基于ADCC机制的协同增效，抗HER2单抗联合PD-1单抗使ORR高达91%！食管癌和食管胃结合部腺癌的HER2阳性率甚至高于胃癌。如胃癌一样，ToGA研究同样奠定了抗HER2单抗在HER2阳性转移性食管胃结合部腺癌的一线治疗地位，抗HER2单抗也是首个获批适应证的食管胃结合部腺癌靶向治疗药物。年，基于抗HER2单抗的新的联合方案，更是使HER2阳性转移性食管癌治疗迎来了超越历史、空前惊艳的“高光时刻”。
年6月，《柳叶刀·肿瘤》杂志（TheLancetOncology）正式发表了一项由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）开展的II期临床试验结果：帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性食管癌、胃癌、食管胃结合部癌，使患者中位总生存期（OS）达到了27.3个月，客观缓解率（ORR）更是高达91%——超越了HER2阳性胃癌和食管癌治疗的ORR既往最佳历史数据！实际上，这项研究的初步结果在年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上就已发布，当时87%的ORR就让众多专家眼前一亮。至于联合方案在该研究中大获成功的原因，研究者团队认为，可能与帕博利珠单抗增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——ADCC及曲妥珠单抗上调肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平等原因有关。值得一提的是，该临床研究开始前，临床前研究结果就已提示，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗与抗HER2单抗存在前述的协同作用机制。
此外，抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性可切除食管胃结合部腺癌围术期治疗的探索也在继续开花结果、兼程并进。ASCO中公布的PETRARCA-AIO多中心随机II期临床试验（摘要号：）结果显示，在FLOT方案基础上联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，显著提高了病理学完全缓解（pCR）率和淋巴结阴性率。
从基础到临床，抗HER2双靶有效率“如出一辙”、惊人相似——HER2扩增转移性结直肠癌有望改写“宿命”晚期结直肠癌预后差，临床一直亟待出现更有活性的治疗药物。过去十年中，多项研究已将HER2确定为HER2阳性结直肠癌治疗的潜在靶点。2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者被检出HER2扩增或过表达。临床前研究就已提示，抗HER2单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2扩增的结直肠癌动物模型中显示出较好的抗肿瘤活性。基于该研究基础，Ⅱ期HERACLES研究采用抗HER2单抗联合TKI治疗HER2阳性、KRASexon2野生型转移性结直肠癌患者，验证了临床前研究结果的趋势，显示出颇具前景的疗效——ORR达30%。此后的多项著名研究结果都实现了这个有效率范围。
年初，TheLancetOncology发表了首个采用抗HER2单抗两药联合治疗HER2扩增（无论KRAS突变状况如何）转移性结直肠癌的临床试验——MyPathway研究的更新报告，ORR达到30%以上（为32%），显示出持久的抗肿瘤活性和良好的安全性；且获得了长于既往其他难治性转移性结直肠癌经典研究（CORRECT试验、CONCUR试验和RECOURSE试验）的OS结果（11.5个月）。年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，TRIUMPH子研究GOZILA试验（摘要号：PD）和MOUNTAINEER试验（摘要号：PD）都显示出抗HER2双靶向治疗用于HER2扩增KRAS野生型转移性结直肠癌令人鼓舞的客观反应率（ORR）——均＞30%，达到了主要研究终点。
从这几项极具代表性的经典研究中，我们不难发现，其ORR结果都“如出一辙”，惊人地相似——都在30%左右，由此更加充分验证了抗HER2双靶方案对于HER2扩增转移性结直肠癌的良好抗肿瘤活性。
见微知著，延伸触角；蓄势待发，厚积薄发——HER2阳性BTC抗HER2治疗已曙光初露，高级别数据指日可待胆道癌（BTC）包含了肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。约54.3%的BTC为HER2阳性。MSKCC公开数据显示，胆囊癌患者中HER2扩增比例为6.8%；年的一项研究发现，9.8%的胆囊癌患者存在HER2扩增。
已有临床前研究数据显示，抗HER2单抗可有效抑制HER2阳性的BTC细胞活性。一项关于Fc段修饰优化的抗HER2单抗Ⅰ期研究结果显示出其可明显缩小胆囊癌病灶体积的作用。值得一提的是，伊尼妥单抗同样是基于Fc段优化的创新抗HER2单抗，相信未来也有望在此领域绽放出火花。Ⅱa期MyPathway研究中，抗HER2单抗两药联合治疗HER2阳性BTC也显示出一定的抗肿瘤活性和有效率。
一方面，HER2阳性BTC治疗领域的确尚缺乏大样本、高级别的临床研究；但同时，见微知著，即便是成功的个案报道，或是小样本研究的良好疗效，也足以值得我们重视、引申和借鉴，才能充分挖掘和拓展抗HER2单抗的潜力。
综上，如前所述，抗HER2治疗在HER2阳性胃癌领域的应用已是深入人心、“证据确凿”；从食管胃结合部癌过渡到食管癌，年更是以91%的ORR结果“惊艳时光”、一鸣惊人，相信随后必定“趁势而起”、声名大噪；结直肠癌领域，从临床前的基础研究到各大真正的临床研究，其抗HER2双靶的有效率都惊人的相似——30%左右，经反复验证如一的真理必将“发扬光大”；BTC的系统治疗一直是临床中的“老大难”，尽管HER2阳性检出率不算太高、尽管现有证据级别有限，但越是困难之处越需要我们抓住每一处可能——改写患者预后结局的可能。
“不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江河。诚如我国肿瘤学领域的开拓者、中国工程院孙燕院士所言，“每个瘤种向前一小步，整个肿瘤学领域就迈进了一大步”。我们的民族生物医药企业在抗Her-2治疗药物创新方面同样做了很多的努力。其中由三生国健药业（上海）股份有限公司自主研发的伊尼妥单抗，是中国首个生产工艺优化、Fc段修饰、具有更强ADCC的创新抗HER2单抗。伊尼妥单抗与曲妥珠单抗有相同的2个Fab段、Fc段重链恒定区第和位氨基酸优化修饰。既往研究结果表明，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗具有同样的抗HER2效果，同时伊尼妥单抗具有更好的ADCC效应。作为中国首个自主原研的创新抗HER2单抗，我们坚信并期待伊尼妥单抗凭借其更强ADCC效应，将在更多HER2阳性实体瘤种患者治疗中大放异彩，为中国患者带来更多福祉，为生命送去更多福荫！期待以伊尼妥单抗为代表的国产原研创新抗HER2单抗未来继续在其他瘤种领域发光发热，造福更多患者！
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