摘要
年1月22日，为期3天的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）华美落幕，世界各地的胃肠道肿瘤领域专家于线上线下相聚，分享并交流领域内的最新研究进展。小编特别highlight本届大会上报道的肝胆领域一/二线治疗的重磅研究进展，以飨读者。
一线治疗：
TOPAZ-1研究：度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂一线治疗晚期胆管癌（BTC，摘要号）；
HIMALAYA研究：度伐利尤单抗联合Tremelimumab一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC，摘要号）；
LAUNCH研究：仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞（TACE）一线治疗晚期HCC（摘要号）
二线治疗：
KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC亚裔患者（摘要号）
RATIONALE-研究：替雷利珠单抗二线治疗接受过索拉非尼/仑伐替尼系统治疗的晚期HCC（摘要号）
01
一线治疗
TOPAZ-1研究：度伐利尤单抗加入吉西他滨+顺铂一线治疗，显著改善晚期BTC患者的OS至12.8个月，PFS至7.2个月
BTC是一种罕见的异质性肿瘤，预后较差。有关BTC免疫原性特征的报道显示，免疫检查点抑制剂可引起抗肿瘤免疫响应，但在晚期治疗方案中，单药治疗的临床活性有限。PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂在针对晚期BTC的Ⅱ期研究中显示出极具潜力的抗肿瘤活性。本次报道的TOPAZ-1研究，是全球第一项评估免疫治疗联合吉西他滨+顺铂一线治疗晚期BTC的Ⅲ期临床研究。
图.TOPAZ-1研究设计研究纳入初治的不可切除局部晚期、复发或转移BTC患者，按1：1随机接受度伐利尤单抗（mgQ3W）或安慰剂联合吉西他滨（mg/m2）+顺铂（25mg/m2）第1和第8天Q3W，最多8个周期，随后接受度伐利尤单抗（mgQ4W）或安慰剂直至疾病进展或不可耐受的毒性。根据疾病状态（不可切除、复发）和原发肿瘤部位（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）进行随机分层。主要研究终点为总生存时间（OS），次要终点包括无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
截至年8月11日中期分析显示，研究已达主要终点，度伐利尤单抗联合化疗组较化疗组显著改善患者OS，中位OS为12.8个月vs11.5个月（HR=0.80，95%CI0.66~0.97，P=0.）。
图.度伐利尤单抗联合化疗组对比化疗组的OS次要终点方面，度伐利尤单抗联合化疗组较化疗组也显著改善患者PFS，中位PFS为7.2个月vs5.7个月（HR=0.75，95%CI0.64~0.89，P=0.）。两组的ORR分别为26.7%和18.7%，中位DoR为6.4个月和6.2个月，12个月DoR率为26.1%和15.0%。度伐利尤单抗联合化疗组起效更迅速，两组的中位起效时间为1.6个月和2.7个月。
图.度伐利尤单抗联合化疗组对比化疗组的ORR、DoR
安全性方面，度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62.7%和64.9%。两组中，因TRAE导致的停药率分别为8.9%和11.4%。
表.TOPAZ-1研究疗效和安全性汇总结论：
对于晚期BTC患者，度伐利尤单抗加入吉西他滨+顺铂方案可显著改善患者的OS和PFS，安全性可控。研究提示，度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂可成为这类患者的新型一线标准治疗。
HIMALAYA研究：STRIDE方案对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC，显著改善OS达16.4个月，ORR提高近4倍，并且度伐利尤单抗单药治疗非劣效于索拉非尼
STRIDE（SingleTRegularIntervalD）方案，也叫T+D，即单次给药CTLA-4抑制剂Tremelimumab（T）和常规给药度伐利尤单抗（D）的联合方案，在不可切除HCC的Ⅱ期研究（Study22，NCT）中显示出令人鼓舞的临床活性和有限的毒性，表明Tremelimumab单次给药就可以改善度伐利尤单抗的活性。HIMALAYA研究是一项开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，在初治的不可切除HCC中评估STRIDE方案或度伐利尤单抗对比索拉非尼（S）的疗效和安全性。
图.HIMALAYA研究设计
入组患者随机接受STRIDE方案（Tmg+Dmg首次给药，后续DmgQ4W）、D（mgQ4W）、S（mg每日两次），或T75+D方案（T75mgQ4W四剂+DmgQ4W）。Study22的分析表明，T75+D与D之间没有明显差异，因此T75+D的招募已停止。主要研究终点为STRIDE组对比S组的OS，次要终点为D组对比S组的OS非劣效性（NI，临界值1.08）、PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）和安全性。
共入组例患者，数据截止时，研究已达到主要终点。STRIDE组对比S组的OS得到显著改善，中位OS为16.4个月vs13.8个月（HR=0.78，96%CI0.65~0.92，P=0.）。D组对比S组达到OS非劣效性（HR=0.86，96%CI0.73~1.03）。ORR方面，相比于S组（5.1%），STRIDE组（20.1%）和D组（17.0%）的ORR更高。
图.STRIDE组对比S组的OS
研究中未观察到新发的安全性信号。STRIDE组、D组和S组的3/4级TRAE发生率为25.8%、12.9%和36.9%，3/4级肝脏相关TRAE发生率为5.9%、5.2%和4.5%。未发生食管静脉曲张破裂出血的TRAE。三组中，因TRAE导致的停药率为8.2%、4.1%和11.0%。
表.HIMALAYA研究疗效和安全性汇总
结论：
HIMALAYA研究是第一项在具有多样性和代表性的晚期HCC患者中，以及经过广泛的长期随访后，评估免疫单药和免疫联合治疗的大型Ⅲ期临床研究。D非劣效于S，并且安全性良好。与S组相比，单次给药T+D的新型联合方案显示出优越的疗效和不错的获益-风险曲线。对于晚期HCC，STRIDE方案有望成为全新的一线标准治疗选择。
LAUNCH研究：仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞（TACE）对比单纯仑伐替尼一线治疗晚期HCC，OS17.8个月，ORR翻倍
多中心、随机、开放标签、平行分组的Ⅲ期LAUNCH研究，旨在晚期HCC患者中评估仑伐替尼联合TACE对比单纯仑伐替尼一线治疗的疗效和安全性。来自中国12家中心的例患者按1：1随机分配至LEN-TACE组和LEN组，随机化3天内接受仑伐替尼口服治疗，对于体重≥60kg的患者，初始剂量为12mg/d，对于体重＜60kg的患者，初始剂量为8mg/d。LEN-TACE组中，TACE在初始仑伐替尼治疗一天后启动，随后根据肿瘤情况和肝功能按需进行。主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。
图.LEN-TACE组和LEN组的OS和PFS
LEN-TACE组和LEN组分别中位随访18.4个月和17.0个月，两组的中位OS为17.8个月vs11.5个月（HR=0.45，95%CI0.33–0.61，P0.）；LEN-TACE组的中位PFS显著更长，为10.6个月vs6.4个月（HR=0.43，P0.）；ORR显著优于LEN组，为54.1%vs25.0%（P0.）。安全性方面，LEN-TACE组较LEN组的3~4级ALT升高（17.6%vs1.2%，P0.）、AST升高（22.9%vs1.8%，P0.）和高胆红素血症（9.4%vs3.0%，P=0.）的发生率更高。
结论：
研究显示，仑伐替尼联合TACE一线治疗可改善晚期HCC患者的临床疗效，或可成为新的一线治疗方法。
02
二线治疗
KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC亚裔患者，OS达14.6个月，结果与全球人群结果一致
在全球Ⅱ期KEYNOTE-研究和Ⅲ期KEYNOTE-研究中，帕博利珠单抗治疗经治的晚期HCC患者显示出不错的疗效和可管理的安全性。KEYNOTE-研究是一项在亚洲人群中开展的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，评估帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗经治的晚期HCC患者的疗效和安全性。纳入接受索拉非尼或奥沙利铂为基础的化疗进展或不耐受的晚期HCC亚裔患者，2：1随机接受帕博利珠单抗mg或安慰剂Q3W，均接受最佳支持治疗（BSC），至多35个周期治疗。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DoR、DCR、疾病进展时间（TTP）和安全性。
共纳入例患者，90.7%的患者一线接受索拉非尼治疗。截至年6月30日，中位随访33.8个月，最终分析时，帕博利珠单抗显著改善患者OS，两组的中位OS为14.6个月vs13.0个月（HR=0.79，95%CI0.63-0.99，P=0.），24个月OS率为34.3%vs24.9%。第二次中期分析时，帕博利珠单抗也显著改善患者的PFS，两组的中位PFS为2.6个月vs2.3个月（HR=0.74，95%CI0.60-0.92，P=0.），12个月PFS率为15.9%vs1.4%，两组的ORR为12.7%vs1.3%。最终分析时，两组的ORR为13.7%vs1.3%，中位DoR为23.9个月vs5.6个月，DCR为52.7%vs47.7%，中位TTP为2.7个月vs1.7个月（HR=0.72，95%CI0.58-0.90）。安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组的TRAE发生率分别为66.9%和49.7%，3~5级TRAE发生率为14.4%和5.9%。帕博利珠单抗组的3例患者因TRAE死亡，安慰剂组则没有。
图.帕博利珠单抗组对比安慰剂组的OS
结论：
对于晚期HCC亚裔患者，帕博利珠单抗联合BSC相比安慰剂联合BSC在二线治疗时显著改善患者的OS、PFS和ORR，帕博利珠单抗的安全性如预期。总体而言，该研究结果与之前KEYNOTE-和KEYNOTE-研究中观察到的结果一致，进一步支持使用帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗。
RATIONALE-研究：替雷利珠单抗二线治疗丰富临床选择，治疗接受过索拉非尼/仑伐替尼系统治疗的晚期HCC患者，OS达13.5个月（摘要号）
在Ⅱ期RATIONALE-研究中，替雷利珠单抗在经治的晚期HCC患者中显示出临床活性和良好的耐受性。研究开展时，索拉非尼和仑伐替尼是晚期HCC的一线推荐治疗，尽管近期新型免疫联合治疗方案——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批上市，索拉非尼和仑伐替尼依然具有重要的地位。本次大会报道了既往接受索拉非尼或仑伐替尼的晚期HCC患者的临床疗效。既往接受≥1线系统治疗的晚期HCC患者接受替雷利珠单抗mgQ3W治疗，在既往接受索拉非尼或仑伐替尼中评估ORR、DoR、PFS、OS和安全性。
截至年2月，例和例患者既往接受索拉非尼或仑伐替尼，其中例和例患者接受过1或≥2线系统治疗。例（89.8%）患者为BCLCC期，例（79.6%）患者为肝外扩散。既往接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6%，包括2例完全缓解和30例部分缓解；中位DoR尚未达到；中位PFS和OS分别为2.7个月和13.5个月。替雷利珠单抗的耐受性整体良好，最常见的治疗期间不良事件是天冬氨酸转氨酶升高（28.1%）和谷丙转氨酶（20.9%）。
结论：
由于晚期HCC患者二线和三线有效的治疗选择较为有限，临床存在未满足的需求，因此，替雷利珠单抗在一线治疗以外开展了探索。研究显示，在接受过索拉非尼/仑伐替尼系统治疗的晚期HCC患者中，替利珠单抗具有临床活性，且耐受性良好。
*参考文献
1.Do-YounOh,etal.Aphase3randomized,double-blind,placebo-controlledstudyofdurvalumabin
