作者：Cornflower
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胆管癌（cholangiocarcinoma）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类。其中肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinomaICC）发病率约占原发性肝脏恶性肿瘤的15~20%，且呈上升趋势1。大部分ICC病人初次就诊时常伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。以吉西他滨联合铂类的化疗方案被推荐为治疗晚期胆管癌的一线方案，客观缓解率（ORR）为15~26%，且常发生耐药。临床上亟需其他有效的治疗药物和方案。
成纤维细胞生长因子受体（Fibroblastgrowthfactorreceptors，FGFR）靶向药物的横空出世解决了胆管癌患者的燃眉之急。继去年pemigatinib获批成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个胆管癌靶向药物后，今年5月29日，FDA再次批准一款新药infigratinib用于胆管癌患者的治疗2。两款药物均为FGFR2抑制剂。除此之外，在即将召开的ASCO大会上，还将有多项治疗进展亮相，至此，胆管癌治疗终于迎来收获期。
起底明星靶点FGFR
提到胆管癌治疗方案，就不得不提明星靶点FGFR。它是一类典型的受体酪氨酸激酶作用靶点，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。在人体内，FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号"自给自足"的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。
在胆管癌中，导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。
Infigratinib获批依据
Infigratinib是一种创新型、口服、FGFR1-3选择性强效抑制剂。此次infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果3。截至年3月31日，共入组例患者，在这些患者中，有例先前接受过吉西他滨治疗，88例具有FGFR2融合，20例具有FGFR2基因重排。中位随访时间10.6个月（1.1～55.9个月）。
研究结果显示，ORR为23.1%(95%CI:16，32)，包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达84.3%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月，在应答者中，8例(32.0%)患者的DOR为6个月。
所有患者的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位总生存期（OS）为12.2个月。二线治疗的患者ORR为34%，三线/后线治疗的患者ORR为13.8%。
ASCO胆管癌靶向治疗进展
01
Pemigatinib(Abstr：)
上文提到的pemigatinib是一种强效、选择性、口服FGFR1-3抑制剂，已在FIGHT-研究中显示出对FGFR2重排/融合的胆管癌患者的疗效和安全性，并因此获批用于肝内胆管癌的二线治疗。
本次ASCO会议上再次公布二线治疗结果。有例患者入组(A组：FGFR2融合/重排，n=；B组：其他FGF/FGFR突变，n=20；C组：无FGF/FGFR突变，n=17）。研究结果显示，A组患者的ORR为37%，中位OS为17.5个月，有反应者vs无反应者的中位OS分别为30.1vs13.7个月。最常见的不良事件(TEAE)是高磷血症(58.5%;≥3级，0%)。
更新的OS数据比历史数据要长，应答者的OS是无应答者的两倍多。
02
ICP-(Abstr：)
ICP-(gunagratinib)是一种新型泛FGFR抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。
本次ASCO会议上即将公布的研究共纳入了30例实体瘤患者接受ICP-治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的ICP-剂量(2,4,8,10,12,14,16mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12mg的ICP-持续治疗。
在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因突变患者中，ORR为33.3%，其中1例(8.3%)CR，3例(25%)PR，DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中，ICP-安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应。
最常见的TRAE(20%)包括高磷血症、高钙血症等。
03
帕博利珠单抗+仑伐替尼(Abstr：)
帕博利珠单抗是一种抗PD-1疗法，通过阻断PD-1介导的免疫抑制信号，增加机体免疫系统发现和对抗肿瘤细胞的能力。仑伐替尼是一种激酶抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子蛋白受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的活性。它还能抑制其他与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的激酶活性。帕博利珠单抗+仑伐替尼是一种重要的免疫联合疗法。
在此次ASCO会议上即将公布的非随机、开放标签的II期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)胆管癌患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗mg每3周一次，治疗35个周期(约2年)。
结果显示，ORR为10%，3例达到PR，18例疾病稳定（SD），DCR为68%，中位DOR为5.3个月，中位PFS为6.1个月,中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了TRAE，其中15例(48%)发生了3级TRAE，无4级或5级TRAE。
虽然现有的靶向治疗和免疫治疗已经延长了许多类型的癌症患者生存期，但被诊断为胆管癌的患者之前所面临的治疗选择极其有限，且生存期统计数据很低。对于胆管癌患者来说，今年可谓是充满收获的一年。不管是靶向治疗还是免疫联合治疗，多项临床研究结果将会推动胆管癌治疗领域的进展，为肿瘤患者增加更多治疗选择，带来更多希望。
参考文献：
1.张文杰,孙倍成.胆管癌的治疗进展[J].肝胆胰外科杂志,,32(6):-.
2.
