背景：
肝脏是人类原发性癌症的第六大常见部位，通常出现在肝硬化和炎症的背景下。此外，由于肝脏的解剖位置和组织，以及其独特的代谢和免疫抑制环境，肝脏经常被其他器官(尤其是结肠)的癌症转移瘤定植。
简介：
年7月29日，来自德国癌症研究中心(DKFZ)慢性炎症与癌症研究中心的MathiasHeikenwalder教授课题组在NatRevCancer（IF:60.7）杂志上发表题为“Theimmunologicalandmetaboliclandscapeinprimaryandmetastaticlivercancer”的综述[1]。在这篇综述中，作者讨论了肝脏微环境如何适应以慢性炎症和代谢改变为特征的病理。阐述了这些免疫或代谢变化如何改变免疫监测，从而阻碍或促进原发性肝癌的发展。此外，描述了炎症和代谢生态位如何影响扩散的癌症转移到或在肝脏内。最后，作者回顾了目前的治疗选择在这一背景下和由此产生的必须克服的挑战。
主要结果：
癌前肝脏微环境。
要成功地治疗原发性肝癌，首先必须了解这几乎完全是由潜在的慢性炎症引起的。慢性肝炎是由以下事件触发和维持的:免疫细胞对病毒感染的反应，先天免疫细胞触发的促炎细胞因子环境的产生，对慢性损伤的反应，外源性毒素、脂肪酸介导的脂肪毒性和过量铁沉积导致固有肝细胞类型(包括肝细胞和肝窦状内皮细胞)的不稳定。随着时间的推移，活性氧(ROS)和活性氮(reactivenitrogen)的过量产生，导致细胞器相关、代谢相关和细胞周期相关控制机制的不稳定，导致DNA损伤修复功能障碍。持续的再生反应导致肝星状细胞(HSC)的激活、胶原沉积、纤维化和随后的肝硬化。
肝脏的免疫抑制方向。
肝脏作为全身代谢的门卫器官，不断受到肠道源性病原体、微生物相关分子模式、Toll样受体(如TLR4或TLR9)激动剂和各种代谢物的靶向攻击。肝脏作为全身代谢的门卫器官，不断受到肠道源性病原体、微生物相关分子模式、Toll样受体(如TLR4或TLR9)激动剂和各种代谢物的靶向攻击。
肝脏的代谢微环境。
肝脏在维持全身内稳态方面起着至关重要的作用。为了达到这一目的，肝脏结构以称为肝小叶的功能单位组织，这些小叶在与血液供应和其他非实质细胞相关的同轴层肝细胞中具有明确的空间分布。每个小叶由六角形结构组成，边缘为门脉空间。血液通过肝窦向中心流动，由中央静脉引流至腔静脉。在这种情况下，门静脉腔内的高压会产生一个氧梯度，向中心静脉逐渐降低;这种梯度决定了肝小叶中功能的不同分布，即肝分区。因此，尽管所有肝细胞看起来相似，但根据它们沿小叶的分布，它们受到不同的微环境，因此在功能上是不同的。位于门脉间隙(1区)周围的肝细胞暴露在更高浓度的氧气中，因此执行需要更高ATP消耗的任务，如蛋白质合成或分泌、糖异生或脂肪酸β-氧化。分布在中心静脉周围(3区)的肝细胞提供低氧并承担能量需求较低的功能，如解毒、脂肪生成和糖酵解。
图1：健康、炎症和癌变的肝脏的免疫微环境。
肝内的致癌转化。
肿瘤发生是正常细胞获得生存优势并逐渐积累致癌突变的过程。慢性肝损伤和炎症诱导了一种独特的肝反应，称为导管反应，其特征是肝A6+KRT19+祖细胞样细胞在门静脉附近的胆管周围过度增殖。这种代偿性再生过程有助于恢复器官结构并维持其功能。然而，由于细胞在有利于基因突变积累和致癌信号通路诱导的环境中迅速增殖，增殖的细胞具有恶性潜能。
图2：健康和炎症肝脏的代谢微环境。
肝癌的代谢图谱。
在肝脏肿瘤中，糖、脂和核苷酸代谢的改变经常被观察到，与病因无关。而不是氧化磷酸化，肿瘤细胞喜欢糖酵解(燃烧葡萄糖的效率比有氧呼吸低15倍)来满足它们对过度增殖的能量和合成代谢需求。糖酵解过程中积累的代谢物可以被导向己糖胺生物合成途径、戊糖磷酸途径、三羧酸循环、脂质合成和氨基酸合成途径，这些途径在肝癌中都是常见的失调途径。
代谢重编程的机制在NASH和ASH诱导的肝癌中是至关重要的，其中代谢底物的改变一方面促进转化肝细胞的增殖能力，另一方面改变免疫腔室的活性。这些机制包括不平衡的脂质摄入和外周脂肪组织的脂肪酸动员，从而导致高水平的循环脂肪酸和葡萄糖，从而诱导癌细胞适应，使葡萄糖和脂质分解代谢成为主要的能量来源。
图3：肝细胞可塑性与致瘤转化。
微环境驱动的转移。
肝脏免疫微环境的慢性改变伴随代谢谱的进行性改变可促进和触发原发性肝癌的发展。同时，健康肝脏表面对肿瘤不利的环境也可以被急性和短暂地改变，以适应来自肝外恶性肿瘤的转移细胞的归巢和寄主。事实上，肝脏是继淋巴结后最常发生转移的器官，近50%的结直肠癌患者发生结直肠癌肝转移，这是由于肠道肝的双向关系和肝脏的免疫抑制取向。
靶器官转移前生态位的产生似乎是癌细胞入侵和传播的必要前提(种子和土壤理论)。这一过程涉及癌细胞与次级靶器官微环境之间的相互干扰。因此，原发恶性转化部位和肝脏微环境中存在的异质细胞群之间的细胞间通讯似乎决定了转移细胞在肝实质定植的能力。
图4：肝癌的免疫代谢微环境。
靶向肝脏微环境。
复杂的细胞和介质网络使有效的肝脏功能成为微环境的特征，该微环境维持肝脏疾病的进展直至其终末期状态:肝癌。拦截这个网络的组成部分可以产生针对肝癌弱点的潜在策略。
免疫细胞的极化是肝脏微环境的关键组成部分。尽管肝癌的免疫原性较差，但淋巴细胞浸润的存在似乎与较低的复发风险和较好的预后相关。因此，嵌合抗原受体(CAR)T细胞或基因修饰T细胞受体(TCRs)，以及使用扩大肿瘤浸润淋巴细胞(例如，细胞毒性诱导的杀伤细胞)的基于细胞的治疗可能通过标准治疗促进肿瘤相关抗原的释放，产生一种免疫防御，这种防御有可能通过树突状细胞的过继转移而增强。检测异常细胞上独特表达的抗原或识别引发前馈肿瘤炎症周期的肿瘤相关细胞死亡途径可能成为新的治疗武器，以克服抗炎微环境和重新激活肿瘤免疫监测。因此，抗CTLA4靶向免疫治疗联合经动脉化疗栓塞治疗可提高晚期HCC患者的无进展生存。针对程序性细胞死亡蛋白1(PD1)的单药治疗初步显示出有希望的结果，但在HCC治疗的大规模III期试验中失败。然而，联合抗CTLA4和抗PD1靶向免疫治疗已经显示出很有希望的疗效，并已获FDA批准，联合抗PDL1和抗VEGF治疗也已获FDA批准。
图5：肝转移前和抗转移微环境。
结论和展望：
尽管我们对肝癌的起源和详细的分子特征的了解在过去的几年里取得了巨大的进展，但能使患者获得实质性生存和改善生活质量的治疗方案仍然很少。最近，随着PDL1抑制剂atezolizumab联合抗VEGF药物bevacizumab获得批准，一种新的晚期肝癌标准治疗方案已经成功实施。最近的数据表明，这种组合免疫疗法有效地支持了病毒诱导肝癌的肿瘤监测。相比之下，肝癌的非病毒病因似乎限制了免疫治疗触发免疫监测的效果。因此，靶向和重塑肝脏炎症和/或代谢微环境，以及更好地理解和精确靶向血管生成，纤维化和营养供应可以增强淋巴细胞浸润肿瘤，从而重新建立有效的免疫监测和对免疫检查点阻断的反应。
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