分子生物学诊断技术现在已经活用于胆管细胞癌（CCA）、肝细胞癌（HCC）、混合癌（HCC-CCA）、胆管癌。胆囊癌等恶性肿瘤的临床诊断、预后判断、疗效评估等方面。
1.诊断相关的主要分子标志物
血清甲胎蛋白以及血清甲胎蛋白的异质体AFP-L3事现今临床运用范围最广的HCC标志物，AFP-L3在临床常用亲和吸附离心管法检测，通常用于HCC患者的普查、早期治疗以及术后检测。排除妊娠、生殖腺胚胎癌、活动性肝病的患者甲胎蛋白高于ng/ml超过1个月应考虑HCC，其诊断特异性可达99%。在甲胎蛋白不升高的情况下，有34.3%的HCC患者，在确诊1年前即出现AFP-L3升高。
脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）是一种非正常的凝血酶原分子。HCC患者由于癌细胞不能正常的促进凝血酶原前体合成，且凝血酶原前提羧化不足，进而产生了很多的DCP。目前广泛采用酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒来检测DCP。DCP高于40mAU/ml诊断早期HCC的敏感性和特异性基本在75%~85%。糖类抗原19-9蛋白是一种临床常用的肿瘤标志物糖类抗原19-9高于37kU/L时，联合影像学诊断CCA的敏感性为77.4%，特异性为84.7%；糖类抗原19-9高于kU/L提示CCA患者预后不良。
癌胚抗原是一种参与细胞黏附的细胞表面糖蛋白，是结直肠癌的诊断标志，也是肺癌的预后标志物癌胚抗原高于5ng/ml时，诊断CCA的敏感性为33%，特异性为85%；癌胚抗原高于4ng/ml时，诊断胆囊癌的敏感性为79.4%，特异性为79.2%。不推荐使用癌胚抗原进行CCA鉴别诊断。
微小RNA具有组织特异性、肿瘤特异性，可由外泌体途径分泌入血及稳定性强等特点，已被发现在HCC诊断和协同诊断中具有重要作用。血浆中检测到的微小RNA，可鉴别诊断HCC，其曲线下面积为0.84～0.94。同时微小RNA-26a在HCC组织中低表达的患者，可以在肝癌切除术后的干扰素辅助治疗中显著获益。
2.治疗相关标志物
血管内皮生长因子（VEGFA）能诱导血管内皮细胞的增殖和迁移，是生理和病理状态下血管生成所必需。基于荧光原位杂交结果估计，HCC患者中VEGFA扩增率为7%～11%，高VEGF血浆水平与较差的生存期相关，携带VEGFA基因扩增的晚期HCC患者，对索拉非尼治疗有较好的反应性。
对于不可切除治疗的东亚HCC患者有一项Ⅱ期临床研究结果显示，接受MEK抑制剂和索拉菲尼联合治疗此患者5%出现KRAS突变患者并确定为部分缓解，提示携带RAS突变的HCC话只能喝和RAS野生型患者相比较对索拉菲尼与MEK抑制剂联合治疗更有效果。
在多种恶性肿瘤中，MET基因的突变或者扩增，会持续激活c-MET信号，使细胞增殖失控并促进肿瘤转移。HCC患者的肿瘤组织中c-MET表达水平较高，并与索拉非尼的耐药相关；高表达c-MET的HCC细胞中，卡博替尼能够高效抑制MET活性，抑制血管生成、细胞增殖、细胞迁移和侵袭，促进细胞凋亡。
TP53是恶性肿瘤中最常见的突变基因，在超过50%的肿瘤中检测到该基因的突变，同时，其突变被认为与多种肿瘤患者的不良预后相关。晚期HCC患者肿瘤组织中也可见TP53。见表1。
表1
目前国内外尚无批准靶向TP53基因的抗肿瘤药物，但WEE1抑制剂AZD在TP53突变的实体瘤患者中正在展开临床试验。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变见于胶质瘤、急性髓细胞性白血病、肝内胆管癌（ICC）的多种癌症。异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/IDH2）突变在ICC中的出现频率约为10%～23%。欧洲肿瘤内科学会报道，IDH抑制剂治疗CCA的Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，IDH抑制剂显著改善晚期IDH1突变的CCA患者的无进展生存期，总生存期也有获益。IDH1/IDH2基因突变患者和野生型的患者3年生存率为33%、81%。
纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族受体成员FGFR1-3编码成纤维细胞生长因子受体1-3，FGF/FGFR激活突变、扩增或基因融合会导致FGFR持续激活，促进多种肿瘤进展FDA已批准如厄达替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、普纳替尼、培唑帕尼等多种FGFR的激酶抑制剂用于肿瘤的临床治疗。
HR是DNA损伤修复的机制之一，当某个或多个同源重组修复基因发生变异时，可能导致同源重组修复缺陷（HRD）。根据美国癌症研究协会一项实体肿瘤HRD与肿瘤突变负荷（TMB）相关性研究结果显示，HRD在HCC和CCA中的发生频率分别为28.7%和20.8%，靶向抑制PARP已成为BRCA1/2或PALB2基因缺陷肿瘤的潜在治疗策略。携带BRCA1/2突变的患者（7例ICC，1例HCC），在多种治疗失败后用PARP抑制剂奥拉帕尼治疗，3例患者部分缓解（PR），2例患者病情稳定（SD）达3～5个月。
程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）具有诱导免疫逃逸的功能，大量临床试验表明，组织中PD-L1表达阳性是免疫检查点抑制剂疗效评估和患者预后的重要分子标志物，但对于PD-L1检测阳性标准，不同癌种的不同抗体有不同的判断标准。
3.专家推荐意见
对于肝胆肿瘤，无论是免疫治疗还是靶向治疗都没有可以明确预测患者疗效和预后的标志物，所以在临床实践中不推荐先进行基因筛查检测再进行靶向治疗或免疫治疗。
在针对HCC进行靶向治疗前应结合实际情况对患者进行基因检测，为HCC耐药后治疗以及联合治疗提供参考数据。
肝胆肿瘤免疫治疗前可结合实际临床情况或者临床经验对患者进行PD-L1、TMB、MSI等检测，探索免疫治疗有效地分子诊断标志物，不建议通过常规基因筛查选择免疫治疗优选人群。
将HCC可分为增殖型和非增殖型。增殖型HCC一般具有乙型肝炎病毒感染的背景，且甲胎蛋白很高，肿瘤进展更快、恶性程度更高，患者预后更差。非增殖型HCC一般是由于丙肝病毒感染或酒精性肝病所致，患者预后相对较好。数据显示，肿瘤免疫治疗中HPD发生率在10%左右，基因扩增可能与肿瘤免疫治疗HPD相关，肝胆肿瘤免疫治疗HPD发生率、预测标志物等还需要进一步研究观察。
参考文献：
[1]陆荫英,赵海涛,程家敏,姬峻芳.肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识[J].临床肝胆病杂志,,36(07):-.
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