一年一度的肿瘤学盛宴——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于近期落下帷幕。会上，多项胆道系统肿瘤相关临床研究结果公布，为患者治疗带来新期许。中医院周爱萍教授团队的一项“安罗替尼联合TQB二线治疗胆道系统肿瘤的研究”也入选大会壁报交流，研究结果为该类难治性肿瘤的治疗带来临床启示。有幸邀请到该研究的第一作者——中医院孙永琨教授，对话通讯作者——周爱萍教授，梳理年ASCO大会胆道系统肿瘤领域的研究进展，解读安罗替尼联合TQB研究背后的意义。
周爱萍教授中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌/胃癌/智慧医疗专业委员会常务委员中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)副干事长、胃肠专家委员会副主任委员
孙永琨教授国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT分会委员中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会员
孙永琨教授：ASCO大会刚刚落下帷幕，能否请您谈一下，本届大会上胆道系统肿瘤领域有哪些令您印象深刻的研究？
周爱萍教授：胆道系统肿瘤是一类发病率较低的肿瘤，但是疾病恶性度高，肿瘤负荷往往比较重，并且容易合并肝功能损害、梗阻性黄疸等，传统治疗往往效果不佳，治疗相对比较棘手。以吉西他滨为主的一线化疗客观缓解率（ORR）仅为30%左右，而二线化疗有效率更低，仅为5%左右，中位总生存期（OS）仅为6~7个月。这一类对化疗相对不敏感的肿瘤，给内科医生带来了极大挑战。
近两年，免疫治疗在胆道系统肿瘤治疗中逐渐崭露头角，并且进入一个快速发展的通道。而在靶向治疗方面，年4月，针对胆道系统肿瘤FGFR2靶点的精准靶向治疗药物Pemigatinib获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，令人欣喜。除了Pemigatinib以外，还有多个针对FGFR2靶点的药物在研，显示出显著的抗肿瘤疗效。此外还有很多其他的精准治疗的药物在研发之中，初步看也取得了不错的疗效。
年ASCO大会上，也有多项针对胆道系统肿瘤的相关研究公布，主要体现在以下几个方面：
第一个方面的进展是靶向治疗领域。靶向治疗今年更新了2个大型临床研究的结果。FIGHT-研究中的Pemigatinib靶向治疗药物针对的是FGFR2基因重排或者融合的人群，该人群在胆道系统肿瘤中占比不高，在肝内胆管细胞癌中仅占8%~10%。该项研究共入组例FGFR2基因重排或融合的经治患者，总体ORR达到37%。今年更新的数据显示，对于治疗有效的患者，中位OS可以达到30.1个月。Pemigatinib对于具有特殊FGFR变异的患者可以显示出持久的临床获益。第二个研究更新是ClarIDHy研究，研究中的Ivosidenib（AG-）是靶向IDH1基因异常的抑制剂，该研究入组患者均为一线治疗失败者，Ivosidenib将中位无进展生存期（PFS）由安慰剂组的1.4个月延长至2.7个月，延长了整整1倍。该研究中有70%的安慰剂组患者疾病进展后交叉到Ivosidenib组，通过RPSFT法对交叉产生的影响进行校正后，安慰剂组没有交叉的患者中位OS为5.1个月，而研究组为10.3个月，同样延长了1倍。尽管ORR并不高，但该靶向治疗可以显著延缓肿瘤进展，延长患者OS。
第二个方面的研究进展是免疫治疗领域。在二线治疗有3个抗血管生成为主的多靶点TKI联合免疫检查点抑制剂研究公布，其中包括国内正大天晴公司的安罗替尼联合TQB免疫检测点抑制剂的单臂、Ⅱ期研究。第二项是仑伐替尼+帕博利珠单抗用于经治胆道系统肿瘤的LEAP-研究。第三项是瑞戈非尼+阿维鲁单抗用于胆道系统肿瘤二线及以上治疗的研究。上述3项研究都是多靶点TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂的单臂、Ⅱ期临床研究，样本量都在30例左右。研究结果显示，客观缓解率均在10%左右。就OS而言，TQB联合安罗替尼OS可以达到13.4个月。其他几项研究OS都在10个月左右。总体而言，抗血管生成联合免疫治疗二线治疗客观缓解率在10%~30%，OS可以达到10个月以上甚至13个月。
在今年ASCO会议上还有2项肝内胆管细胞癌一线免疫治疗相关的研究结果公布，其中一项是国内报道的特瑞普利单抗联合仑伐替尼的单臂、Ⅱ期临床研究，该研究的ORR是32.3%，6个月的PFS率是87.1%。特瑞普利单抗联合仑伐替尼的治疗方案是去化疗的一线治疗方案，30%左右的ORR与化疗相当，OS结果尚不成熟，期待后续研究结果的公布。第二项也是单臂临床研究，样本量只有30例，该研究是特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX化疗用于不可切除肝内胆管细胞癌的一线治疗研究，ORR达到80%，中位PFS达到10个月，中位OS还没有成熟。该研究的特点是具有非常高的ORR，PFS也是令人备受鼓舞。从目前报告结果来看，安全性也是可耐受的。对于这样一个小样本研究，在扩大样本量后是否也能取得同样的结果，其安全性如何，都有待于进一步研究证实。
第三个方面的进展是化疗领域。在今年ASCO会议上有一项研究，是脂质体伊立替康+5-FU/LV用于经GemCis（吉西他滨+顺铂）治疗失败的转移性胆道系统肿瘤，研究结果显示，脂质体伊立替康+5-FU/LV取得了19.3%的ORR，相比于安慰剂的1.4个月的PFS，脂质体伊立替康+5-FU/LV治疗组PFS可以达到7.1个月。该研究近期疗效非常亮眼，但是OS仅为8.6个月，并不能够很好地转化为远期生存获益。尽管如此，脂质体伊立替康+5-FU/LV二线化疗对于晚期胆道系统肿瘤也是很好的疗效提升。
孙永琨教授：您刚才提到的安罗替尼联合TQB二线治疗晚期胆道系统肿瘤的研究是在您的带领下完成的，在今年的ASCO大会上获壁报展示。能否请您介绍一下您设计这项研究的初衷？
周爱萍教授：该项研究是在年下半年开始设计，年4月份正式启动的。研究入组非常快，在1年左右的时间单中心就入组30多例患者。研究设计主要是基于胆道系统肿瘤缺乏有效的二线治疗手段，我们中心进行的回顾性研究发现，二线化疗缓解率只有5%左右，PFS仅为3~4个月。免疫治疗在肝癌、胃癌以及肠癌等多个瘤种均取得了显著进展，但在胆道系统肿瘤却几乎一筹莫展。在这种情况下，我们课题组希望能够进行一些探索性研究。安罗替尼作为国内自己研发的多靶点抗血管生成治疗药物，作用靶点除了VEGFR外，还有PDGFR、FGFR以及c-KIT等。考虑到国外相关研究结果均显示，单药抗血管生成靶向治疗对于胆道系统肿瘤疗效一般，并且TKI联合免疫治疗在肝癌以及肾癌中均取得了非常好的临床疗效，因此研究设计考虑采用安罗替尼联合免疫治疗的治疗方案，这也是设计这项研究的初衷。
周爱萍教授：孙永琨教授是我们研究的具体负责人，请孙教授介绍一下研究的入组情况以及在研究中的个人体会吧。
孙永琨教授：在研究设计之初，主要考虑是在胆道系统肿瘤的二线治疗中探索出一些适合国人的治疗方案，能够给患者带来真正的临床获益。本研究选择安罗替尼联合TQB免疫治疗，入组对象主要是一线化疗失败的胆道系统肿瘤患者。在试验设计之初将安罗替尼分成10mg和12mg两个剂量组，研究共入组34例患者，12mg治疗组11例，10mg治疗组23例，整体来讲，两个剂量组的耐受性良好。从治疗疗效来看，尽管有效率只有11.8%，但是PFS接近6个月，OS达到13.4个月。相比于二线伊立替康化疗带来的8.6个月的OS，疗效相对更优。在该项研究中，肿瘤真正缩小的患者只有4例，更多患者表现为长期的疾病稳定，控制病情、最终转换为PFS或者OS获益才是晚期肿瘤临床研究最终追求的目标，这也是我个人的第一点体会。
第二点体会是，最终报道的数据和患者的实际情况是有一点点差异的。我个人感受比较深的是，12mg安罗替尼治疗组虽然大多数不良反应都是2级，而非3级不良反应，但是有更多患者会同时出现多种2级不良反应，诸如高血压、乏力、手足综合征等，这些不良反应会累积在一起。但每一个单独评价都不到3级。在安罗替尼10mg治疗组中同样存在上述现象，但是累加情况相对更少。整体来看，安罗替尼10mg治疗量耐受性优于12mg治疗量，在治疗过程中要考虑到患者的耐受性，这是我的第二点体会。
第三点体会是，在去年入组的时候，治疗过程中正好赶上新冠肺炎疫情，当时患者都是外地的，治疗也面临更多困难。在这种情况下，患者为我们的临床研究给予了巨大的支持，在此也向患者和患者家属表示感谢。任何一点科学的进步都是值得珍惜的，都离不开临床医生、患者、患者家属、GCP工作人员等的共同努力。以上是我个人的体会。
孙永琨教授：免疫治疗和精准靶向治疗是胆道系统肿瘤目前的研究热点，能否请您谈谈免疫和靶向治疗在胆道系统肿瘤的治疗前景？
周爱萍教授：结合国内外研究现状，我个人认为，在胆道系统肿瘤中，免疫治疗联合靶向治疗二线治疗具有非常好的应用前景。尽管研究中达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者并不占多数，但是在治疗过程中很多患者肿瘤是缩小的，并且OS具有比较大的优势。相比于二线化疗，免疫治疗联合靶向治疗更具优势，当然这有待于Ⅲ期临床研究的证实。在研究结果公布后，我们医院沈琳院长一起启动了一项国内Ⅲ期临床研究，旨在对比安罗替尼联合TQB对比传统二线化疗的临床疗效，该研究目前正在顺利入组之中。在一线治疗领域，研究者比较
