至本ASCO中国人群肺癌

一年一度的全球肿瘤界盛会美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会于年6月3日隆重开幕，本届大会以线下（美国芝加哥）与现场会议同步举办。ASCO年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，展示了当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。

尽管近年来肿瘤治疗的研究进展很快，但是恶性实体肿瘤仍然是一种严重威胁人类生命与健康的重大疾病。其中，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而在消化道肿瘤领域，“癌中之王”胰腺癌的发病率呈快速上升的趋势。

二代测序技术的问世为精准医疗带来了巨大的变革，基于基因突变指导精准治疗也成为越来越多的临床选择。至本医疗基于先进的二代测序技术，利用大样本揭示肿瘤分子临床特征，对生物标志物和预测指标进行了深入探索，为临床治疗中挑选治疗优势人群提供重要数据。

本文盘点了至本医疗在本届ASCO年会中报道的关于肺癌、胰腺腺鳞癌、肝内胆管癌的相关研究。

胰腺腺鳞癌中腺癌和鳞癌成分克隆关系研究

研究题目：GenomicLandscapeandClonalEvolutionbetweenAdenocarcinomaandSquamousComponentsinAdenosquamouscarcinomaofthepancreas.

摘要号：e

医院：西安医院、医院

第一作者：王铮教授、施国伟教授

研究方法

研究用显微切割技术将10例胰腺腺鳞癌患者肿瘤组织的腺癌和鳞癌成分分离，采用全外显子检测对20例样本及对应的癌旁进行测序和分析，这是第一项在胰腺腺鳞癌患者中使用全外显子组测序阐明基因组改变和克隆进化的研究，为更全面地了解胰腺腺鳞癌的发生和发展机制提供依据，有助于胰腺腺鳞癌精准诊疗的发展。

研究结果

基因特征分析显示，腺癌和鳞癌成分的前5种突变基因高度一致，包括TP53(%vs%)、KRAS(%vs90%)、CDKN2A(40%vs40%)、KDM6A(20%vs20%)和LRP1B(20%vs20%)。腺癌中插入/缺失的比例高于鳞癌成分(12.1%vs3%)。

KEGG通路分析显示，PI3K-Akt、MAPK和FoxO信号通路是腺癌中突变频率最高的信号通路。相比之下，Apelin和Rap1信号通路在鳞状细胞癌成分中突变频率更高，提示这些信号通路可能在鳞状细胞癌的转化中发挥重要作用。

两种成分的CNV也有差异。腺癌成分中染色体缺失频率高的区域为3p21.3、9p21.3、11p15.5、16p13.11和21q22.3，鳞癌成分中染色体缺失频率高的的区域为1p36.21、3p25.3、3q13.13、6p22.3和11p15.5。其中一些区域在癌症的发生发展中起着重要作用。例如，9p21.3对细胞增殖和凋亡的影响非常明显，其中含有两个关键的抑癌基因CDKN2A和CDKN2B。

signature分析显示，6种单核苷酸变异中以CT突变为主。最常见的signature与年龄(SBS1)、BRCA1/2突变和铂治疗应答(SBS3)以及DNA错配修复缺陷(SBS6)相关。

肿瘤克隆进化分析显示，腺癌成分和鳞癌成分有共同的起源。在肿瘤进化的早期阶段存在两种进化模式，9例患者中有1/3为平行进化，其余患者为线性进化。

研究结论

这是第一个使用全外显子组测序来阐明胰腺腺鳞癌患者中腺癌和鳞癌成分基因特征和克隆进化的研究。为在基因组水平上更全面地了解胰腺腺鳞癌的病理机制提供了依据。

基于基因突变制定原发性肺癌和转移性肺癌判读标准的研究

研究题目：Geneticmutations-basedcriteriatodistinguishmultipleprimarylungcancersfromintrapulmonarymetastasisinpatientswithlungtumors.

摘要号：e

医院：医院

第一作者：李振华副主任

研究背景

多原发性肺癌(MPLC)和肺内转移(IPM)患者被认为是不同的临床分期，需要不同的治疗策略。

研究方法

本研究共纳入35例患者，均有2个以上肺部病灶，分为培训队列和验证队列。采用影像学、解剖证据、病理结果和原发灶组织学检查，以及组织学亚型鉴别多原发肺癌和肺内转移。研究采用元溯大panel测序获得的基因组图谱进行生信分析。根据Martini和Melamed标准，以及分子特征，建立了多原发性肺癌和肺内转移的改良诊断标准。

研究结果

研究使用流程图制定了判读标准，将多原发性肺癌与肺内转移区分开，具体如下：

多原发性肺癌可以使用以下几个方面来确定：没有共突变；一个病灶没有突变（肿瘤=2）；存在两个常见的高频驱动基因突变，或存在一个驱动基因突变和一个包含p53突变的罕见突变；仅存在一个常见突变。

肺内转移可采用以下几个方面确定：存在一个驱动基因突变和一个包含p53突变的罕见突变（一致性罕见≥50%）；存在两个驱动基因突变（一致性罕见≥60%）；所有突变均为共突变；存在三种以上常见突变。

未确定的结果主要基于以下几个方面：一个肿瘤中未出现突变（肿瘤2）；所有肿瘤中均未发现突变；存在两个罕见突变。需结合组织学鉴定确定未确定的患者。

随后，为了验证标准，招募了13例患者作为验证队列。发现8例多原发性肺癌和5例肺内转移患者，结果与独立测定结果%一致。

研究结论

本研究提出了更全面、更详细的多原发性肺癌和肺内转移分子鉴定标准，提示基因突变可能是诊断两种类型肿瘤的有效方法，NGS是辅助鉴别诊断的有效工具。

中国肝内胆管癌人群ERBB家族基因突变与免疫标志物的关系

研究题目：DecipheringgenomiccharacteristicsofERBBfamilymemberspotentiallyinvolvedintherecoveryofanti-cancerimmunityforintrahepaticcholangiocarcinomapatients.

摘要号：e

医院：医院

第一作者：张伟主任

研究背景

含有ERBB家族成员基因变异的胆道肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）疗效更显著，本研究旨在探讨中国肝内胆管癌（ICC）人群ERBB家族的基因组特征与免疫标志物的关系。

研究方法

研究从例肝内胆管癌患者中筛选出54例携带至少一种ERBB家族基因变异的肝内胆管癌患者，采用至本元溯大panel进行测序，评估肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星状态。为了探索分子机制，用慢病毒转染人胆管癌细胞系RBE和HuCCT1，获得具有稳定SF突变和ERBB2过表达的细胞。

研究结果

研究结果提示，中国肝内胆管癌患者EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4突变频率分别为2.8%、3.5%、3.3%和2.4%。当与ACVR2A或TGFBR2（均在TGF-β通路）共突变时，所有ERBB家族基因突变的患者被归为TMB-H。

此外，ACVR2A和TGFBR2被预测为驱动基因。当ERBB家族成员与ACVR2A共突变时，TMB和MSI-H的患者比例显著升高。

流式细胞术分析显示，携带ERBB2SF突变和扩增的RBE细胞系中PD-L1表达分别增加约3倍和3.5倍；在HUCCT1细胞中，PD-L1表达上升约2倍和3倍。研究结果还提示，ERBB2突变/过表达可以通过RAS/ERK/c-JUN通路促进PD-L1表达水平上升。

研究结论

本研究揭示了可能参与肝内胆管癌患者免疫活性调节的两个潜在机制：一方面，ERBB家族基因与TGF-β通路上ACVR2A或TGFBR2共突变时，MSI-H/TMB-H明显升高；另一方面，ERBB2可能通过调节RAS/ERK/c-Jun通路影响PD-L1的表达。