肝内胆管细胞癌（ICC）是发病率仅次于肝细胞癌的肝脏原发恶性肿瘤，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%~15%，发病率呈逐年上升趋势[1-2]。大部分ICC患者诊断时已处于疾病晚期，而晚期ICC的总体生存时间较短，存在极大未满足的治疗需求，因此，寻求能够显著提升患者生存的治疗方法，是当今中国肝癌治疗领域亟需解决的问题。免疫治疗是近年来肝癌治疗的重点研究方向，并在肝癌转化治疗中扮演重要角色，为患者带来福音与希望。
本期分享的一例ICC病例治疗经过，从临床实践角度，让我们体会到免疫联合靶向治疗在ICC治疗中的优势，以及在转化治疗中扮演的重要角色，期待本次分享能够给临床用药提供更多指导。（病例点评专家：吴胜东教授；病例分享专家：王珂副主任医师。）
吴胜东教授主任医师，硕士生导师
医院肝胆胰疾病诊疗中心带头人
省市共建重点学科后备带头人
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
浙江省医学会器官移植分会常务委员
浙江省医学会快速康复外科分会委员
浙江省医师协会外科医师分会和器官移植医师分会委员
浙江省医坛新秀
宁波市医学会外科分会、器官移植分会副主任委员
宁波市肝胆胰专科联盟执委会常务副主任委员
宁波市优秀中青年卫生技术人才
王珂副主任医师肝胆胰外科
宁波大学硕士生导师
宁波市医学会外科分会青年委员
宁波市卫生健康青年技术骨干培养对象
浙江省抗癌协会肿瘤消融委员会青年委员
浙江省数理医学会肿瘤数据智能物理治疗青年委员
主持及参与市厅级课题3项，以第一作者在NEJM（IF:74.）、Hepatology（IF:17.）等杂志发表论文3篇，在《中华肝胆外科杂志》《中华胰腺病杂志》《中华器官移植杂志》等期刊发表论文多篇
基本情况一般资料：患者男性，75岁，于年9月18日就诊。
主诉：上腹痛半月。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
血常规：WBC3.0×/L，HGBg/L。
乙肝：阴性。
凝血功能：正常。
肝功能：白蛋白（ALB）35.6g/L↓,丙氨酸氨基转移酶（ALT）52U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）73U/L↑，碱性磷酸酶（GGT）U/L↑。
肿瘤标志物：糖类抗原（CA）.7ng/ml↑，CA19-.2ng/ml↑，铁蛋白（FERRITIN）.2ng/ml↑。
PET-CT检查（年9月10日）：肝左右叶交界处大片略低密度影，考虑恶性肿瘤伴胆总管扩张伴肝包膜、大网膜及右侧胸膜转移，肝门区淋巴结转移；如图1所示。
图1治疗基线PET-CT检查
腹腔镜探查活检（年9月21日）：发现肝内多发占位，较大约12cm，突出肝脏表面，与网膜粘连明显，腹壁上可见大量白色转移灶，腹腔内可见中等量腹水。
病理学检查：（胆管癌）实性小巢状生长的上皮源性恶性肿瘤，无明确腺管分化，结合临床及免疫组化可符合胆管细胞癌。鉴于免疫组化无特异性，请务必结合临床；如图2所示。免疫组化：AFP（-）、B-catenin（＋）、CD10（-）、CK7（＋）、GS（-）、Hepatocyte（-）、Ki-67（＋）30%、CK19（＋）、GPC3（-）、Arginase-1（-）、ERG（-）、CK(pan)（＋）。
图2病理学检查
基因检测（年10月19日）：PD-L1TPS=10%；BRCA1突变；微卫星稳定（MSS）。
诊断：肝内胆管细胞癌肝包膜、大网膜及右侧胸膜转移，肝门区淋巴结转移。
治疗经过第一阶段：免疫联合靶向治疗
治疗方案：因患者拒绝化疗，患者于年9月22日至年1月25日期间共接受6周期靶免联合治疗，第1周期方案为替雷利珠单抗mgQ3W+仑伐替尼8mgQD；第2周期开始（年10月19日）因发现BRCA1突变，故将仑伐替尼改为奥拉帕利治疗。
影像学及疗效评价：治疗2周期后复查（年11月5日）肝右前叶、左内叶占位；肝内外胆胞管轻度扩张。肝多发转移灶；腹膜广泛增厚，腹腔多发软组织结节，肝门部及后腰膜多发肿大淋巴结，考虑转移性；腹腔积液。治疗6周期后复查（年2月27日）肝恶性肿瘤术后∶肝右前叶、左内叶信号不均匀改变；肝内胆管轻度扩张；肝门部及后腹膜多发肿大淋巴结。胆囊结石，胆囊壁增厚；治疗期间动态变化如图3所示。
图3左右分别为第2、6周期治疗后影像学表现
第二阶段：手术治疗
治疗方案：患者于年3月4日接受腹腔镜探查+左半肝切除+胆囊切除手术（如图4所示），手术过程顺利。
图4术中所见
术后病理诊断（年11月2日）：①（肝）肝内局灶坏死伴纤维组织增生伴玻璃样变性，大量慢性炎细胞浸润、泡沫样组织细胞聚集及多核巨细胞反应，周围小胆管广泛增生，肝细胞坏死伴大量淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，部分肝细胞内胆汁淤积，未见肿瘤残留。符合治疗后改变。②（胆囊）慢性胆囊炎。③（淋巴结）淋巴结15颗，其中一颗淋巴结内局灶纤维组织增生伴玻璃样变性，大量慢性炎细胞浸润及多核巨细胞反应，其余淋巴结呈反应性增生（如图5所示）。
图5术后病理学检查
疗效评价：pCR。
术后情况：术后随访10月，无肿瘤复发迹象。
病例总结本例患者老年男性，主因“上腹痛”入院，结合症状、体征及辅助检查结果，诊断为肝内胆管细胞癌，因患者确诊时已出现肝包膜、大网膜及右侧胸膜转移，肝门区淋巴结转移，无法进行手术根治。经患者知情同意后予以免疫联合靶向治疗，6周期后病灶明显缩小，转化治疗成功后行手术治疗，术后结合病理评价，疗效达pCR，术后随访10个月无复发征象。
专家点评ICC约占原发性肝癌的10%～15%，其侵袭性强、恶性程度高，患者预后差，近年来，ICC发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势。ICC患者早期多无明显临床症状，手术是唯一可能实现肿瘤治愈的治疗方法，但大多数患者被发现时往往已是中晚期，意味着无法行根治性手术。而即便能够进行根治性手术的患者，术后复发率高达60%~70%，5年生存率也仅为30%左右[3]。对于晚期ICC，NCCN指南和CSCO指南均推荐吉西他滨联合铂类的化疗策略为一线治疗方案，但其应答率总体偏低[4]；多项研究表明，GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂）一线治疗的总生存（OS）仅约8~15个月[5-8]。
对于大部分无法直接手术切除的晚期ICC患者，转化治疗有望实现肿瘤降期，提高R0切除率，是目前临床
