胆道系统恶性肿瘤（BTC）约占消化道肿瘤的3%，根据发病部位可分为胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA）[1]。因为该瘤种恶性程度高、容易复发转移、预后差，多数患者就诊时即已失去手术切除的机会，治疗难度大。随着临床对于BTC分子生物学的理解越来越深入，胆道肿瘤治疗近年来各种方案百花齐放，全面进入靶向治疗和免疫治疗时代。
年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，索凡替尼单药用于晚期胆道肿瘤二线治疗的II期临床研究结果发布，16周无进展生存率（PFS%）为46.33%，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，mOS为6.9个月，彰显出良好的疗效和安全性[2]。此外，目前一项索凡替尼联合特瑞普利单抗的多中心II期临床研究（NCT）正在开展中，旨在研究索凡替尼联合免疫治疗晚期BTC的疗效与安全性。
本期将分享两例索凡替尼联合免疫治疗BTC的病例，并邀医院张宗利教授为我们进行精彩点评，希望为临床BTC治疗带来新的启发和思考。
张宗利教授
医院普外科主任、博士生导师、医学博士
中国医师协会外科医师分会肝胆外科医师委员会委员
中国抗癌协会胆道肿瘤学会委员
医院协会肝胆外科分会主任委员
山东省医学会普外科学分会肝脏专业学组副组长
山东省管理协会肝胆胰病学术专业委员会副主任委员
医院协会肝胆胰数字医学及荧光导航医学分会副主任委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会常务委员
程翔
华中医院
副主任医师、医学博士
长期从事肝胆恶性肿瘤外科治疗，年肝癌手术量超过二百台，并对肝，肺原发性肿瘤及转移癌积累了大量病历，具有丰富的临床经验。
王清
医院肝胆外科主治医师、医学硕士
淄博市医学会普外科分会肝胆学组组员
淄博市妇幼保健协会肿瘤MDT专业委员会委员
病例分享
肝内胆管癌两例
患者，女性，34岁。
-07-27患者于年7月自觉上腹部胀痛，CT增强扫描提示（图1）：1、肝左叶巨大占位，大小约10.4cmx5.8cm；2、门脉癌栓；3、肝硬化食管胃底静脉曲张。肿瘤标志物：CA.2U/ml、CA.9U/ml、AFP（-）、CEA（-）。遂收入院进一步治疗。
图1-腹部增强CT
-07-28穿刺活检诊断BTC，TACE治疗初步控制疾病进展
治疗方案：经皮穿刺活检术+肝动脉化疗栓塞术。
肝脏穿刺病理：肝内原发胆管细胞癌。
免疫组化染色示癌细胞：CK19（+），CK7（+）、Villin（+）、CK20（-）、BAP1（弱+）、SMAD4（+）、Hepatocyte（-）、CDX2（-）、Ki67（LI：约60%）。
-08-10治疗方案：索凡替尼mgqd+信迪利单抗mg+贝伐珠单抗mg，用药2周期后复查肿瘤标记物转阴，继续用药2周期后肿瘤控制，遂接受肝部分切除+微波消融术。
术后病理显示符合混合性肝细胞-胆管细胞癌伴干细胞特征-胆管细胞型。
图2-病理图片
-08-16
术后复查腹部CT：
图3-腹部增强CT
-12-07术后继续予以索凡替尼mgqd+信迪利单抗mg+贝伐珠单抗mg的三联方案。
用药4周期，并复查腹部CT：
图4-三药联合4周期后复查CT
-12-20手术方案：肝叶切除术+肝微波消融术：术中见腹腔重度粘连，肝右叶、中叶、左叶多发肿瘤，大部分呈坏死状，最大约5cm*8cm大小位于肝左叶，门静脉内见纤维化性癌栓。
图5-肿瘤大体标本
术后病理：结合临床符合低分化癌广泛坏死。免疫组化染色示肿瘤细胞残影：PCK（+），Glypican3（部分+），Hepatocyte（-）。
图6-病理图片
术后复查腹部CT：
图7-术后复查腹部CT
患者，男性，71岁。
主诉：腰痛伴下肢无力1月余，CT发现肝肿物20余天。
1.肝内胆管细胞癌[临床分期cT4NxM1，IV期(AJCC/UICC第8版)]
2.腰椎转移癌
3.肺结节
-08-16治疗之初，患者及家属商议后拒绝化疗方案，要求试用一线靶免联合方案。遂自年8月16日起行卡瑞利珠单抗mgq3w+索凡替尼mgpoqd，共治疗4周期。治疗期间患者曾出现乏力症状，对症处理后好转。与此同时，患者腰痛症状逐渐缓解。
-11-03及时监测免疫相关不良反应，调整药物方案
患者因“双下肢及面部水肿2天”再次入院检查。其中肌钙蛋白0.ng/ml、肌红蛋白ng/ml、AST.8U/L、乳酸脱氢酶.5U/L、肌酸激酶U/L，余下检查未见明显异常。
故考虑诊断“免疫相关性心肌炎”、“肌炎”。暂停免疫药物，并予以NSml+甲泼尼龙80mg-60mg-40mg-30mgivdripqd。心功能相关指标相继恢复正常。
图8-停免疫药物并激素冲击治疗后心功能指标好转
肝肿瘤较先前明显缩小，评价近期为部分缓解(PR）。
图9-索凡替尼联合免疫治疗前后对比
肺部转移瘤消失
图10-索凡替尼联合免疫治疗前后对比
实验室检查指标变化趋势：索凡替尼联合免疫治疗期间，患者相关肿瘤标志物指标均呈下降趋势。
图11-肿瘤标志物下降情况
1、由于患者目前出现免疫性心肌炎和肌炎，故暂停免疫药物，口服索凡替尼单药（mgqd）。后续需更换其他类型PD-1/L1，继续应用靶免联合治疗方案；
2、完善PET-CT，如无远处转移（腰椎除外），后续可继续口服索凡替尼靶向治疗。
专家点评
目前晚期BTC的一线标准治疗方案主要为顺铂联合吉西他滨（GC），但有效率低、生存获益有限，中位总生存期（mOS）不超过1年（ABC-02研究）[3]，且进展后的患者无标准治疗方案，可见胆道肿瘤领域面临着未被满足的临床治疗需求。近年来，在靶向药物初露头角的同时，与免疫治疗联合的应用在BTC治疗中捷报频传，也给胆道肿瘤治疗带来了新的启发。
由于BTC的发生和发展是多途径、多因素作用的结果，特别是晚期或转移患者，单一治疗方案的效果往往不佳。为提高BTC由不可切除转化为可切除的成功率并改善预后，采用两种或多种方案联合转化治疗或成为未来的主要研究方向。在以上两个病例中，索凡替尼联合免疫治疗晚期BTC患者，都取得了令人满意的结果，让患者获得宝贵的手术机会，这也为BTC转化治疗的探索带来希望和启发。BTC的靶免联合转化治疗已经有了小样本的临床研究结果[4]，显示出一定的临床前景。具体何种联合转化方案能使哪类亚型患者获益，还需大样本、多中心的高质量临床研究探索。
在靶免联合治疗方向上，索凡替尼的探索已经积累了一定的证据。首先索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究已经取得了突破性成果，其DCR达79.3%，ORR达34.5%，mg组的DCR达%，ORR达63.6%[5]，反映出索凡替尼联合免疫治疗针对多个瘤种或有一定的疗效。其次，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究也正在开展中，其中纳入了晚期胆道癌患者，将验证索凡替尼联合免疫在胆道肿瘤领域的应用价值。与免疫药物联合的表现，主要是由于索凡替尼具有抗血管生成+抗TAM细胞联合免疫治疗的协同机制，和免疫检查点药物联用具有“1+1+1＞＞3”的叠加效应。期待能够看到索凡替尼未来在胆道领域更大突破，为胆道肿瘤患者带来更多获益。
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参考文献：
[1]、《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南（）》
[2]、ASCOe
[3]、VivekSubbiah，etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithBRAFVE-mutatedbiliarytractcancer(ROAR)：aphase2，open-label，single-arm，multicentrebaskettrial.TheLancetOncology.August17，.
[4]、ZhangQ,LiuX,WeiS,ZhangL,TianY,GaoZ,JinM,YanS.FrontOncol.Nov24;11:.
[5]、LuM,CaoY,GongJ,etal.AbstractCT:AphaseItrialofsurufatinibplustoripalimabinpatientswithadvancedsolidtumor[C]//Proceedings:AACRAnnualMeeting;April27-28,andJune22-24,;Philadelphia,PA..
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